细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）具有天然脂质膜结构，能够运输蛋白质、核酸及其他生物活性分子，近年来受到药物递送和生物治疗领域的广泛关注。随着货物装载、表面修饰、靶向工程及杂化递送技术不断发展，工程化EV正逐渐从概念验证走向更加明确的治疗应用。
然而，“能够工程化”并不等于“能够有效转化”。
天然EV在治疗性载荷、体内循环、组织和细胞递送以及胞内功能性释放等环节仍面临一系列药理学限制；与此同时，更复杂的工程改造也可能引入免疫原性、产品异质性、生产制造和质量控制等新的问题。
近日，湖南师范大学生命科学学院心脏发育研究中心与北京恩泽康泰生物科技有限公司（Echo Biotech Co., Ltd., Beijing, China）联合团队在 Extracellular Vesicles and Circulating Nucleic Acids（EVCNA）发表综述文章：Engineered extracellular vesicles: pharmacological barriers, engineering strategies, and translational opportunities.徐娇（Jiao Xu）和李志（Zhi Li）为共同第一作者，赵立波（Libo Zhao）和李永青（Yongqing Li）为共同通讯作者。
文章从药理学障碍、工程策略、临床转化和产品开发的完整链条重新审视工程化EV的发展路径，并提出：工程化EV未来的价值可能不在于成为适用于所有疾病和治疗载荷的“万能载体”，而在于针对明确的药理问题和临床场景建立可验证的递送优势。
文章信息
文章题目：Engineered extracellular vesicles: pharmacological barriers, engineering strategies, and translational opportunities
DOI：10.20517/evcna.2026.85
全文链接：https://www.oaepublish.com/articles/evcna.2026.85
文章简介
从天然优势到真实的药理学障碍
EV的内源性膜结构以及运输多类型生物分子的能力，为其作为治疗载体提供了独特基础。但从药物递送角度看，“天然来源”并不意味着EV本身具有理想的药代动力学和递送性能。
一个治疗性EV真正产生作用，需要经历一条完整的递送链：携带足够的有效载荷，在体内维持足够暴露，到达真正需要治疗的组织和细胞，并最终将功能性载荷释放至正确的作用位置。其中任何一个环节效率不足，都可能降低最终到达作用位点的有效剂量。
天然EV中的单一治疗载荷往往含量有限且分布高度不均一。一个样品具有较高的颗粒浓度，并不意味着其中每个EV都携带足够数量的目标RNA或蛋白。因此，对EV治疗产品而言，总颗粒数量、目标载荷阳性EV（cargo-positive EV）比例、单个阳性EV中的载荷含量以及最终功能效力，需要被区别评价。
与此同时，静脉给药后的EV可迅速被肝脏、脾脏等单核吞噬细胞系统捕获，能够继续接触远端靶组织的有效比例受到明显限制。这意味着，主动靶向不能脱离体内暴露单独评价——如果大部分EV在接触目标组织前已经被清除，即使增加高亲和力靶向配体，也未必能够转化为有效递送。
文章特别强调两个在EV研究中容易被混淆的概念：organ accumulation ≠ productive targeting
某一器官中检测到较高的EV相关信号，并不能证明治疗载荷已经进入真正需要作用的细胞。例如，肝脏中的高信号可能主要反映Kupffer细胞等吞噬细胞对EV的清除。
cellular uptake ≠ functional delivery
对于siRNA、mRNA、蛋白质或CRISPR–Cas等需要在胞内特定位置发挥作用的载荷而言，EV被细胞摄取只是递送过程中的一个步骤。只有载荷真正释放至作用位点并产生相应的药效学变化，才构成功能性递送。
工程化EV：针对递送瓶颈进行设计
明确天然EV面临的递送障碍后，工程化策略的意义也更加清晰：工程化并非单纯增加更多功能，而应针对递送链条中的具体限制进行设计。
针对载荷含量不足，可以在EV形成前通过生产细胞改造、蛋白支架或RNA结合模块主动富集目标分子，也可以在EV分离后采用电穿孔、超声等方法装载外源载荷。但装载效率并非唯一评价指标，还需同时考虑EV完整性、产品回收率、载荷定位以及最终的功能性递送。
针对快速系统性清除，降低磷脂酰丝氨酸（PS）暴露或对PS进行屏蔽、展示CD47以及PEG化等策略可用于增加循环中的有效EV比例。但延长循环时间本身并不是独立的治疗终点，过度表面屏蔽也可能降低靶细胞摄取。因此，循环工程需要在减少非生产性清除与维持有效靶细胞递送之间取得平衡。
在靶向方面，多肽、纳米抗体、单链抗体、适配体和抗体等均可用于赋予EV更明确的细胞识别能力。但可靠的靶向证据应逐渐从单纯的组织信号增强，发展为更加完整的证据链：
受体依赖性结合或摄取 → 目标细胞亚群富集 → 载荷特异性的药效学变化 → 疾病相关功能获益
对于需要进入胞质发挥作用的载荷，则需要进一步解决内体滞留和功能性释放问题。VSV-G、syncytin、融合肽及膜脂调控等方法可用于增强这一过程，但同时也需要评估免疫原性和膜完整性等新的风险。
近年来出现的EV–LNP、EV–脂质体及EV–病毒载体杂化体系进一步拓展了工程化空间。这些系统可能结合EV的生物膜特征与合成载体的装载优势，但也使产品身份、融合效率、残留颗粒及CMC表征更加复杂。
因此，工程复杂度的增加必须对应能够被证明的功能收益。
从临床项目看真正的转化挑战
随着部分工程化EV产品进入临床开发阶段，这一领域评价产品价值的标准也正在发生变化。文章总结了exoSTING、exoIL-12、exoASO-STAT6、iExoKrasG12D、ILB-202和EXO-CD24等代表性项目。这些案例的意义并不仅在于“有多少EV产品进入临床”，而在于它们逐渐暴露出真正的产品开发问题。
Codiak BioSciences开发的exoSTING和exoIL-12均积累了早期临床经验，但计划中的后续Phase II研究随后在公司战略调整过程中暂停。这一经历说明：进入临床 ≠ 完成转化。
早期安全性或药效学信号只是产品开发的一部分，产品能否持续推进还取决于疗效幅度、有效剂量、制造成本、资本需求及项目可持续性。与此同时，iExoKrasG12D和ILB-202等项目表明，系统给药的工程化EV已经能够进入人体评价，并开始积累早期安全性及药效学信息。而采用吸入给药的EXO-CD24则体现了另一种思路：相比单纯追求普适性的系统靶向，将给药途径与疾病所在的解剖和生理环境相匹配，可能是一条更加现实的开发路径。
因此，临床项目的推进或暂停不应被简单解释为“EV成功”或“EV失败”。更值得关注的是：
给药途径是否合理？
目标细胞是否明确？
工程功能是否真正解决了限制药效的环节？
最终是否获得了与功能递送相一致的药效学证据？
从“万能载体”走向场景驱动的平台
工程化EV是否需要成为适用于所有疾病、组织和治疗载荷的“万能递送载体”？文章对此给出了更加谨慎的判断。
目前的证据并不足以支持工程化EV在所有应用中全面替代成熟的脂质纳米颗粒或病毒载体。其更现实的价值，可能来自那些能够真正利用EV生物膜功能的特定场景，例如局部或区域递送、免疫细胞及免疫微环境调节、复杂载荷递送，以及具有明确受体细胞群的精准递送。
这一思路意味着，EV平台开发的起点不应是“先建立一个万能平台，再寻找适应证”，而应该首先明确：
给药途径（route）是什么？
真正的受体细胞（recipient cell）是谁？
工程化改造具体解决什么问题（engineering function）？
用什么药效学终点（pharmacodynamic endpoint）证明其真正发挥作用？
只有当这些条件能够被共同定义，并稳定获得有效暴露、靶细胞递送和功能性药效后，进一步讨论同一EV设计是否能够承载不同治疗载荷、形成可复用平台才更有意义。
与此同时，生物学上的优势最终仍必须接受产品开发的检验。生产细胞稳定性、工艺回收率、纯化、CMC控制、临床剂量、保存与运输、制造成本及供应链等因素，都会决定一个实验室中的EV设计能否真正发展为药物产品。
因此，对工程化EV而言，真正需要回答的不只是“能否递送”，还包括：能否稳定、可控并以合理成本完成这种递送。
总结与展望
工程化EV领域正在从“能否赋予EV更多功能”，逐渐转向一个更加现实的问题：
1. 这些工程功能是否真正解决了限制治疗效果的药理学障碍，并能够在明确的临床场景中形成可测量、可重复的优势？
2. 未来的平台价值，更可能建立在明确的疾病场景、给药途径、受体细胞、工程功能和药效终点之上，而不是追求覆盖所有应用的普适性载体。
3. 从“普适载体”的设想走向经过验证的场景驱动型平台，可能正是工程化细胞外囊泡进入下一阶段的关键。
作者简介
赵立波/共同通讯作者
赵立波，北京恩泽康泰生物科技有限公司首席技术官，武汉大学博士，美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）博士后，曾任中国科学院化学研究所分子纳米重点实验室副研究员。作为项目骨干参与国家重点研发计划重大专项，主持及参与多项国家自然科学基金项目。参与执笔中国抗癌协会发布的外泌体研究与转化共识。在 Advanced Materials、Angewandte Chemie International Edition、Journal of Extracellular Vesicles 等期刊发表论文40余篇。
李永青/共同通讯作者
李永青，湖南师范大学生命科学学院教授，长期从事心脏发育、分子发育遗传学及心血管疾病相关分子机制研究。主持国家自然科学基金面上项目6项及多项省级科研课题，并作为骨干参与国家重点基础研究发展计划（973计划）等国家级项目。发表学术论文140余篇，其中SCI论文70余篇，参与编著《信号调控与心脏发育》等专著4部。曾获广东省自然科学奖一等奖、湖南省自然科学奖一等奖及湖南省科技进步奖一等奖等。
徐娇/共同第一作者
徐娇，湖南师范大学生命科学学院心脏发育研究中心研究生，主要研究方向为分子生物学与遗传学、心脏发育及相关分子机制。具备英文文献检索、科研数据分析、学术写作及分子生物学实验等研究经验，在科研训练中注重从文献、数据和实验结果中提炼关键问题并形成清晰的分析与输出。关注生命科学科研成果的转化应用。
李志/共同第一作者
李志，遗传学博士，生物医药副研究员、北京新国门优青人才，恩泽康泰总经理。长期致力于外泌体技术开发及产业健康有序发展，在JEV、EVCNA等杂志发表多篇文章，参与国家重点研发计划重大专项等多个项目，联合多家三甲医院开展数十项外泌体IIT研究。
刘达
刘达，北京大学生命科学学院博士，恩泽康泰研发总监，在Nature Methods 、Genome Research、JGG等学术期刊上发表文章10余篇。目前主要负责恩泽康泰工程化外泌体技术平台的开发，成功搭建外泌体小核酸、mRNA技术平台。
